Canadian Society of Pharmacology and Therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Background & Objectives. We recently showed that application of muscarinic acetylcholine type 1 receptor (M 1 R) antagonists (pirenzepine (PZ) or muscarinic toxin 7 (MT7)) reverse nerve degeneration in different rodent models of peripheral neuropathy and -arrestin played a role in mediating these effects. To understand the mechanism of action of PZ and MT7, we investigated whether these drugs possess -arrestin-biased agonism at M1R. Methods. HEK 293 cells and cultured adult rat dorsal root ganglia (DRG) sensory neurons were used. Inositol-phosphate one (IP1) measurement, NanoBRET and luminescence-based M 1 R internalization assays were used. Phospho-specific immunoblotting for serine and threonine was performed on purified M 1 R. Gq inhibitor and -Arrestin KO HEK293 cells were used to determine the role of Gq-protein and arrestins. Western blot was used to measure ERK activation. Statistics was determined using one-way ANOVA followed by post hoc analysis (n = 3, minimum 2 assays). Results. M 1 R agonists and antagonists induced Halo-tagged -arrestin2 recruitment to M 1 R-Nluc in a dose-dependent manner at 5 and 30 min, respectively. Unlike MT7 and PZ, muscarine increased IP1 level, while PZ and MT7 dosedependently inhibited muscarine-induced IP1 generation. MT7 and PZ increased ERK phosphorylation in transfected HEK293 and DRG neurons. Results suggest PZ/MT7 possess arrestin-biased agonism. Unlike Gq protein, -arrestins are necessary for PZ/MT7-induced ERK phosphorylation. PZ/MT7 impacted serine/threonine phosphorylation status of M 1 R. Surprisingly, unlike carbachol, PZ/MT7 not only did not induce M1R internalization but increased surface expression of the receptor. Conclusion. Selective/specific muscarinic receptor antagonists act as biased agonists at M 1 R.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».