Canadian Society of Pharmacology and Therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Background & Objectives.We recently showed that application of muscarinic acetylcholine type 1 receptor (M 1 R) antagonists (pirenzepine (PZ) or muscarinic toxin 7 (MT7)) reverse nerve degeneration in different rodent models of peripheral neuropathy and β-arrestin played a role in mediating these effects.To understand the mechanism of action of PZ and MT7, we investigated whether these drugs possess β-arrestin-biased agonism at M1R. Methods.HEK 293 cells and cultured adult rat dorsal root ganglia (DRG) sensory neurons were used.Inositol-phosphate one (IP1) measurement, NanoBRET and luminescence-based M 1 R internalization assays were used.Phospho-specific immunoblotting for serine and threonine was performed on purified M 1 R. Gαq inhibitor and β-Arrestin KO HEK293 cells were used to determine the role of Gαq-protein and βarrestins.Western blot was used to measure ERK activation.Statistics was determined using one-way ANOVA followed by post hoc analysis (n = 3, minimum 2 assays).Results.M 1 R agonists and antagonists induced Halo-tagged β-arrestin2 recruitment to M 1 R-Nluc in a dose-dependent manner at 5 and 30 min, respectively.Unlike MT7 and PZ, muscarine increased IP1 level, while PZ and MT7 dosedependently inhibited muscarine-induced IP1 generation.MT7 and PZ increased ERK phosphorylation in transfected HEK293 and DRG neurons.Results suggest PZ/MT7 possess βarrestin-biased agonism.Unlike Gαq protein, β-arrestins are necessary for PZ/MT7-induced ERK phosphorylation.PZ/MT7 impacted serine/threonine phosphorylation status of M 1 R. Surprisingly, unlike carbachol, PZ/MT7 not only did not induce M1R internalization but increased surface expression of the receptor.Conclusion.Selective/specific muscarinic receptor antagonists act as biased agonists at M 1 R.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,373 | 0,265 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».