TRPV4 stimulates colonic afferents through mucosal release of ATP and glutamate
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background and Purpose Abdominal pain is a leading cause of morbidity for people living with gastrointestinal disease. While the vanilloid transient receptor potential 4 (TRPV4) ion channel has been implicated in the pathogenesis of abdominal pain, the relative paucity of TRPV4 expression in colon-projecting sensory neurons suggests that non-neuronal cells may also contribute to TRPV4-mediated nociceptor stimulation. Experimental Approach Changes in murine colonic afferent activity were examined using ex vivo electrophysiology in tissues with the gut mucosa present or removed. ATP and glutamate release were measured by bioluminescence assay from human colon organoid cultures and mouse colon. Dorsal root ganglion sensory neuron activity was evaluated by Ca 2+ imaging when cultured alone or co-cultured with colonic mucosal cells. Key Results The TRPV4 agonist GSK1016790A elicited a robust increase in murine colonic afferent activity, which was abolished by removal of the gut mucosa. GSK1016790A promoted ATP and glutamate release from human colon organoid cultures and mouse colon. Inhibition of ATP degradation in mouse colon enhanced the afferent response to GSK1016790A. Pre-treatment with purinoreceptor or glutamate receptor antagonists attenuated and abolished the response to GSK1016790A when given alone or in combination, respectively. Sensory neurons co-cultured with colonic mucosal cells produced a marked increase in intracellular Ca 2+ to GSK1016790A compared to neurons cultured alone. Conclusions and Implications Our data indicate that mucosal release of ATP and glutamate is responsible for the stimulation of colonic afferents following TRPV4 activation. These findings highlight an opportunity to target the gut mucosa for the development of new visceral analgesics. Bullet Point Summary What is already known? Activation of TRPV4 causes visceral hypersensitivity via the stimulation of colonic afferents. What does this study add? TRPV4-mediated colonic afferent activation is dependent on mucosal release of ATP and glutamate. What is the clinical significance? Mucosal TRPV4-mediated colonic afferent activation provides a gut restricted target for treating abdominal pain.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».