Human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) derived cells reflect tissue specificity found in patients with Leigh syndrome French Canadian variant (LSFC)
Notice bibliographique
Résumé
Leigh syndrome French Canadian type (LSFC) is a recessive neurodegenerative disease characterized by tissue-specific deficiency in cytochrome c oxidase (COX), the fourth complex in the oxidative phosphorylation system. LSFC is caused by mutations in the leucine rich pentatricopeptide repeat containing gene (LRPPRC). Most LSFC patients in Quebec are homozygous for an A354V substitution that causes a decrease in the expression of the LRPPRC protein. While LRPPRC is ubiquitously expressed and is involved in multiple cellular functions, tissue-specific expression of LRPPRC and COX activity is correlated with clinical features. In this proof-of-principle study, we developed human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-based models from fibroblasts taken from a patient with LSFC, homozygous for the LRPPRC*354V allele, and from a control, homozygous for the LRPPRC*A354 allele. Specifically, for both of these fibroblast lines we generated hiPSC, hiPSC-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) and hepatocyte-like cell (hiPSC-HLCs) lines, as well as the three germ layers. We observed that LRPPRC protein expression is reduced in all cell lines/layers derived from LSFC patient compared to control cells, with a reduction ranging from ∼70% in hiPSC-CMs to undetectable levels in hiPSC-HLC, reflecting tissue heterogeneity observed in patient tissues. We next performed exploratory analyses of these cell lines and observed that COX protein expression was reduced in all cell lines derived from LSFC patient compared to control cells. We also observed that mutant LRPPRC was associated with altered expression of key markers of endoplasmic reticulum stress response in hiPSC-HLCs but not in other cell types that were tested. While this demonstrates feasibility of the approach to experimentally study genotype-based differences that have tissue-specific impacts, this study will need to be extended to a larger number of patients and controls to not only validate the current observations but also to delve more deeply in the pathogenic mechanisms of LSFC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».