A FOXA1/SPDEF Co-regulatory Axis Drives ERBB2 and Suppresses TEAD/YAP-Driven EMT to Maintain Luminal Identity in HER2+ Breast Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The function of the pioneer factor forkhead box A1 (FOXA1) in estrogen receptor (ER)-negative, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2, encoded by the ERBB2 gene)-positive breast cancer represents a critical gap in our understanding of lineage identity in tumorigenesis. Here, we solve this enigma by addressing this question through the identification of an indispensable, co-dependent regulatory circuit formed between FOXA1 and the SAM pointed domain containing ETS-family transcription factor (SPDEF). Using integrative multi-omics analyses of patient tumors and experimental models, we demonstrate that this circuit functions as the master guardian of the HER2-positive luminal state. It executes this role via two distinct, essential mechanisms: it directly binds regulatory elements to drive high-level expression of the ERBB2 oncogene, and it simultaneously preserves epithelial identity by suppressing a latent program of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Mechanistically, the FOXA1/SPDEF circuit promotes the expression of the transcriptional repressor TRPS1, which in turn antagonizes the pro-mesenchymal activity of the TEAD/YAP complex. Our findings define a central regulatory node that couples lineage fidelity to oncogenic output in HER2-positive cancer, revealing the FOXA1/SPDEF–TRPS1 axis as a critical determinant of tumor plasticity and a potential therapeutic target for overcoming resistance in HER2-positive breast cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».