Utilization of next-generation sequencing to define the role of heterozygous FOXN1 variants in immunodeficiency
Notice bibliographique
Résumé
Background Forkhead box protein N1 (FOXN1) transcription factor plays an essential role in the development of thymic epithelial cells, required for T-cell differentiation, maturation, and function. Biallelic pathogenic variants in FOXN1 cause severe combined immunodeficiency (SCID). More recently, heterozygous variants in FOXN1, identified by restricted gene panels, were also implicated with causing a less severe and variable immunodeficiency. Objective We undertook longitudinal follow-up and advanced genetic investigations, including whole exome sequencing and whole genome sequencing, of newborns with a heterozygous variant in FOXN1. Methods Five patients (3 female, 2 male) have been followed since they were first detected with low T-cell receptor excision circles during newborn screening for SCID. Patients underwent immune evaluation as well as genetic testing, including a primary immunodeficiency panel, whole exome sequencing, and whole genome sequencing in some cases. Results Median follow-up time was 6.5 years. Initial investigations revealed low CD3 + T lymphocytes in all patients. One patient presented with extremely low lymphocyte counts and depressed phytohemagglutinin responses leading to a tentative diagnosis of SCID. Over a period of 2 years, CD3 + T-cell counts rose, although in some patients it remained borderline low. One of 5 children continues to experience recurrent upper respiratory infections and asthma episodes. The remaining are asymptomatic except for eczema in 2 of 5 cases. Lymphocyte proliferation responses to phytohemagglutinin were initially low in 3 patients but normalized by age 10 months. In 3 of 5 cases, T lymphocyte counts remain low/borderline low. Conclusion In cases of monoallelic FOXN1 variants, using whole exome sequencing and whole genome sequencing to rule out possible other significant pathogenic variants allowed us to proceed with confidence in a conservative manner, even in extreme cases consistent with newborn screen–positive early presentation of SCID.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».