Abstract 18991: A Mir-208-mef2 Axis Drives the Decompensation of Right Ventricular Function in Pulmonary Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Right Ventricular Failure (RVF) is the major cause of morbidity and mortality in PHT but remains understudied compared to left ventricular failure. The transition from a compensated to decompensated RV occurs much earlier in the RV for unknown reasons. RV and LV have different embryology; the Islet1/Mef2/Hand2 axis is specific for RV formation. Mef2 regulates metabolic, contractile and angiogenic genes critical for RV adaptation to pressure overload. MicroRNAs (miRNAs) have emerged as important determinants of LV development and disease, but little is known about RV miRNAs. We hypothesized that a miRNA-Mef2 axis is important in RV decompensation. We modeled RVF in the rat monocrotaline (MCT) PAH model in a clinical manner, establishing 3 sequential stages of RV response to PAH (n=6/group): a) normal RV at baseline (NRV, RVSP=38±2mmHg, CO=102±2ml/min and RV/LV+Septum=22±1); b) compensated RV (CRV) 3-4weeks post-MCT when mortality is minimal and cardiac output is stable (RVSP=66±8 mmHg, CO=80±13ml/min, RV/LV+Septum=48±3); c) decompensated RV (DRV) 4-6weeks post-MCT when contractility and cardiac output declines while RV size, ascites and mortality increase rapidly (RVSP=52±2mmHg, CO=67±10ml/min, RV/LV+Septum=58±2). Using unbiased miRNA arrays (n=9), we found that the levels of the cardiac-specific miRNA miR-208 progressively decreased in CRV and DRV, correlating with RV size increase (r=-0.68, n=20, p<0.001); whereas its expression is known to remain stable in models of LV hypertrophy. The level of the miR-208 target, MED13, increased in DRV. MED13, a subunit of the complex mediator of transcription, activates the repressor NCoR1, which deacetylates Mef2 family members, decreasing their transcriptional activity. NCoR1 expression was increased in DRV, while Mef2 expression was decreased. We infected adult cardiomyocytes isolated from CRV free walls with an adenovirus expressing an anti-miR-208. This was associated with increased MED13 and NCoR1 levels, and decreased Mef2 expression, mimicking the transition to DRV in vivo. We identified an RV-specific miR-208-Mef2 axis characterizing the transition from CRV to DRV, which may lead to the discovery of much-needed biomarkers and treatments of RVF, for which there are currently no treatments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».