Abstract 12526: Snf1-related Kinase Improves Cardiac Mitochondrial Efficiency by Decreasing Mitochondrial Uncoupling
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Ischemic heart disease limits oxygen and metabolic substrate availability to the heart, resulting in cardiac tissue death. Snf1-related Kinase (SNRK) is a serine/threonine kinase with sequence similarity to AMP-activated protein kinase, but its function is unknown. We found that SNRK is increased in hearts from patients with ischemic cardiomyopathy, and our gene array data suggested that SNRK alters metabolic genes. Here, we assessed the hypothesis that SNRK improves cardiac metabolic efficiency and mitochondrial uncoupling, and protects against ischemia/reperfusion (I/R) injury. Results: Cardiac-specific SNRK transgenic (TG) mice displayed decreased glycolysis, glucose oxidation, and palmitate oxidation compared to wild type littermate controls in perfused working hearts. However, cardiac power, contractility, ATP, and triglyceride and glycogen stores were maintained, while oxygen consumption was reduced, demonstrating that SNRK TG mice have increased cardiac metabolic efficiency. Consistent with improved cardiac metabolic efficiency, SNRK TG mice exhibited decreased infarct size after I/R. Mitochondria from SNRK TG mice also had reduced respiration, and increased respiratory control ratio and mitochondrial membrane potential, indicating reduced mitochondrial uncoupling. Uncoupling protein 3 (UCP3) levels were also decreased. Conversely, hearts from heterozygous SNRK knockout mice had increased glucose and palmitate oxidation and UCP3. SNRK knockdown in cardiac cells decreased mitochondrial efficiency, which was abolished with UCP3 knockdown. To determine the mechanism for the regulation of UCP3 by SNRK, we performed yeast two-hybrid assay, and identified tribbles homolog 3 (Trib3) to bind to SNRK. Furthermore, Trib3 enabled downregulation of UCP3 by downregulating the expression of PPARα. Conclusions: Our results demonstrate that overexpression of SNRK decreases cardiac metabolic substrate usage and oxygen consumption but maintains cardiac function and enhanced mitochondrial coupling. We also identify a binding partner of SNRK, Trib3, which is upregulated by SNRK in mice and mediates the regulation of PPARα and UCP3 by SNRK.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».