Abstract 17994: Rad Gtpase Depletion is a Novel Positive Inotrope Without Pathological Signaling
Notice bibliographique
Résumé
Rationale: The small GTPase Rad is a negative regulator of voltage-dependent L-type calcium channel (LTCC) current (ICaL); however, the effects of Rad ablation on cardiomyocyte function and calcium homeostasis are unknown. Increased ICa,L may have dual effects , inducing transcriptional regulation in addition to positive inotropism. Alternatively, Rad as a member of the LTCC complex may restrict effects to contractile function only. Objective: This study tests the hypothesis that Rad-depletion causes positive inotropic effects without inducing pathological transcriptional signaling. Methods and Results: Ventricular myocytes from adult Rad-/- mice were isolated and evaluated for ICa,L and action potentials by patch clamp recordings, as well as calcium transients, and sarcomere shortening. Maximum ICaL is elevated in Rad-/-, decay kinetics are faster, and ICa,L activated at lower voltages thus mimicking effects of beta-adrenergic receptor (β-AR) stimulation. Diastolic and systolic calcium are elevated in Rad-/-, and sarcomere shortening is enhanced, particularly at lower pacing frequencies. Consequentially frequency-dependence of calcium transients is reduced in Rad-/-, and the frequency dependence of relaxation is also significantly blunted. In isolated ex vivo working hearts similar results were obtained, chiefly, contractility (+dP/dt) was elevated at baseline and was less responsive to acute β-AR stimulation. In single cells, at lower infra-physiological frequencies, non-stimulated CaMKII-sensitive calcium release is observed. Remarkably, Rad-/- hearts did not show pathological hypertrophic growth despite elevated levels of diastolic calcium. Conclusions: This study demonstrates that the depletion of Rad GTPase parallels β-AR agonism, remarkably without stimulating pathological cardiac hypertrophy. Thus, Rad GTPase is a novel potential therapeutic target for calcium homeostasis-driven positive inotropic support of the heart.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».