Abstract 19538: Integrin-Linked Kinase Regulates Cardiomyocyte Calcium Signaling through Protein-Protein Interaction with Sarcoplasmic Reticulum Calcium ATPase
Notice bibliographique
Résumé
The transduction of mechanical load into dynamic changes in cardiac contractility is an incompletely understood process. ILK is a Ser/Thr kinase sarcomeric Z-disk protein with known mechanoreceptor function and cardioprotective properties. We hypothesized that ILK modulates calcium signaling in the cardiomyocyte to orchestrate both mechanoreceptor function and cytoprotection. ILK immunoprecipitates (IP) from transgenic mice with cardiac overexpression of ILK showed dose-dependent co-IP of sarcoplasmic reticulum calcium ATPase 2a (SERCA2a) confirmed by mass spectroscopy. Transduction of wild type ILK upregulated SERCA2a expression, and increased the phosphorylation (Thr17) of phospholamban, in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs). ILK knockdown by siRNA decreased SERCA2a expression. The upregulation of SERCA2a was not prevented by the ILK kinase small molecule inhibitor QLT0267 suggesting a scaffolding rather than catalytic effect of ILK. The beat rate response to the SERCA2a inhibitor thapsigargin (TG) in iPSC-CMs was determined by long-term measurements of electrical impedance using the xCELLigence RTCA Cardio System (Roche). ILK transduction resulted in a faster baseline beat rate compared to untreated and vector control cells (p < 0.01). TG significantly decreased beat rate with incomplete recovery after 30 hours (p < 0.01). TG also reduced beat rate in ILK-transduced cells; however, the recovery to pre-TG baseline was accelerated by the ILK transfection (time to recover 10 hr; p=0.017), consistent with increased ILK-mediated SERCA2a activity. Cardiomyocyte calcium transients were measured in human iPSC-CMs using confocal microscopy and analyzed using Origin 8.6. ILK-transduced iPSC-CMs showed a significantly reduced time constant Tau (p<0.01) and increased beat rate (p=0.01) compared to GFP-reporter control, consistent with SERCA2a-dependent increased rate of SR-mediated calcium uptake. We conclude that ILK regulates the expression and activity of SERCA2a in the cardiomyocyte. The demonstrated ILK-SERCA2a interaction provides an elegant mechanism for transduction of mechano- and stress- reception into dynamic, calcium-mediated changes in cardiomyocyte contractility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,016 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».