Abstract 19761: P27 Inhibits IkBa-Degradation, Attenuates Inflammation, Improves Cardiac Function and Increases Survival Following LPS
Notice bibliographique
Résumé
Background : A previous cardiac protein interaction screen suggested that cell cycle inhibitor p27 interacts with IKKα, a kinase that regulates phosphorylation-dependent degradation of IκBα, the inhibitor of NF-κB. Bacterial toxin LPS promotes NF-κB-induced myocarditis. Here we test if p27 can interfere with LPS-induced cardiac dysfunction in vivo . Methods : At 1 and 6 h post-LPS (30 mg/kg i.p.), an HA-tagged TAT-conjugated p27 fusion protein (TAT.p27), a TAT.lacZ control or an equal volume of saline was delivered (20 mg/kg i.p.) to 8-wk old C57BL6 mice. This dose of TAT.p27 was shown capable of entering the heart and increasing total cardiac p27 levels as determined by immunofluorescence for HA-tag and Western blot (WB) for p27. Cardiac structure and function were assessed by 2D-echo and pressure-volume catheters. WBs of heart homogenates for cleaved caspase-3 and Bcl-2, as well as IκBα, were used to assess apoptosis and IκBα turnover. Expression of inflammatory cytokines IL-1β and IL-6 was measured by RT-PCR. Survival was analyzed by Kaplan-Meier plots. Results : Delivery of TAT.p27 at 1 h post-LPS preserved myocardial levels of IκBα at 1.5, 2 and 4 h post-LPS. Co-immunoprecipitation experiments in intact heart showed an interaction between p27 and IκBα. Delivery of TAT.p27 at 6 h post-LPS resulted in improvements vs. saline and TAT.lacZ controls in fractional shortening (%: 38.2±1.2 vs. 29.1±1.5, P<0.01; vs. 27.3±1.8, P<0.001), cardiac output (µl/min: 17332±4619 vs. 12279± 5304, p<0.05; vs. 12959±3221; p<0.01), stroke volume (µl: 28±7 vs. 21±8, p<0.01; vs. 20±5 µl, p<0.05) and stroke work (mJ: 2121±909 vs. 1472±721, p<0.05; vs. 1366±522, p<0.05). For each above result, N≥13 per group. Apoptosis was significantly decreased in TAT.p27-treated mice subjected to LPS, as were mRNA levels of IL-1β and IL-6 as compared to controls. Importantly, these improvements were associated with better survival in TAT.p27-treated mice vs . saline- and TAT.lacZ-treated controls. Conclusion : These data suggest that the p27-IκBα and or IKKα interactions, possibly by preserving cardiac IκBα levels and preventing NFκB activation post-LPS, attenuate inflammation, limit cardiomyocyte apoptosis, and improve survival in a model of endotoxin-induced cardiac dysfunction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».