Abstract 17470: NF-κB Activation Down Stream of Tuber Sclerosis Complex -mTOR Signaling pathway is Suppressed in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
The signaling networks that coordinate cell survival and cell death are poorly defined in the heart. The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a highly conserved serine threonine kinase centrally involved in vital processes including growth, proliferation, and gene transcription. However, mTOR's role in regulating cell survival under normal or disease conditions has not been undetermined. Previously we established a cytoprotective role for the cellular factor NF-κB in ventricular myocytes. Notably, we demonstrated that NF-κB activation was necessary and sufficient for basal cell survival and suppressing mitochondrial perturbations during hypoxic injury. Herein, we provide new compelling evidence that activation of IKK-NF-κB signaling pathway down-stream of mTOR suppresses mitochondrial perturbations and cell death during metabolic stress imposed by nutrient deprivation or hypoxia. In contrast to wild type cells, constitutive activation of mTOR in tuber sclerosis complex (TSC) 2 -/- cells displayed marked increased mTOR targets p-P70S6, p-4EBP-1 and S6 protein. Interestingly, a significant increase in nuclear NF-κB activity and NF-κB gene transcription was also observed in TSC 2 -/- cells. Interestingly, in in vivo and in vitro models of Doxorubicin (Dox) -induced cardiotoxicity we observed a marked reduction in mTOR and NF-κB activity. However, basal NF-κB activity and cell viability were significantly reduced upon mTOR inactivation following metabolic stress or hypoxia. Moreover, basal Bnip3 gene transcription and cell death were significantly increased in cells treated with DOX and defective for mTOR activity. IKKβ- mediated activation of NF-κB restored mTOR activity and suppressed cell death induced by Bnip3 in DOX treated cells. To our knowledge our data provide the first direct evidence that operationally links mTOR and cell survival via IKKβ-NF-κB mediated repression of Bnip3.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».