TRAF3 loss-of-function reveals the noncanonical NF-κB pathway as a therapeutic target in diffuse large B cell lymphoma
Notice bibliographique
Résumé
Here, we report recurrent focal deletions of the chr14q32.31-32 locus, including TRAF3 , a negative regulator of NF-κB signaling, in de novo diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) (24/324 cases). Integrative analysis revealed an association between TRAF3 copy number loss with accumulation of NIK, the central noncanonical (NC) NF-κB kinase, and increased NC NF-κB pathway activity. Accordingly, TRAF3 genetic ablation in isogenic DLBCL model systems caused upregulation of NIK and enhanced NC NF-κB downstream signaling. Knockdown or pharmacological inhibition of NIK in TRAF3-deficient cells differentially impaired their proliferation and survival, suggesting an acquired onco-addiction to NC NF-κB. TRAF3 ablation also led to exacerbated secretion of the immunosuppressive cytokine IL-10. Coculturing of TRAF3-deficient DLBCL cells with CD8+ T cells impaired the induction of Granzyme B and interferon (IFN) γ, which were restored following neutralization of IL-10. Our findings corroborate a direct relationship between TRAF3 genetic alterations and NC NF-κB activation, and highlight NIK as a potential therapeutic target in a defined subset of DLBCL.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».