Calcium-Dependent Regulation of Neuronal Excitability Is Rescued in Fragile X Syndrome by a Tat-Conjugated N-Terminal Fragment of FMRP
Notice bibliographique
Résumé
Fragile X syndrome (FXS) arises from the loss of fragile X messenger ribonucleoprotein (FMRP) needed for normal neuronal excitability and circuit functions. Recent work revealed that FMRP contributes to mossy fiber long-term potentiation by adjusting the Kv4 A-type current availability through interactions with a Cav3-Kv4 ion channel complex, yet the mechanism has not yet been defined. In this study using wild-type and Fmr1 knock-out (KO) tsA-201 cells and cerebellar sections from male Fmr1 KO mice, we show that FMRP associates with all subunits of the Cav3.1-Kv4.3-KChIP3 complex and is critical to enabling calcium-dependent shifts in Kv4.3 inactivation to modulate the A-type current. Specifically, upon depolarization Cav3 calcium influx activates dual-specific phosphatase 1/6 (DUSP1/6) to deactivate ERK1/2 (ERK) and lower phosphorylation of Kv4.3, a signaling pathway that does not function in Fmr1 KO cells. In Fmr1 KO mouse tissue slices, cerebellar granule cells exhibit a hyperexcitable response to membrane depolarizations. Either incubating Fmr1 KO cells or in vivo administration of a tat-conjugated FMRP N-terminus fragment (FMRP-N-tat) rescued Cav3-Kv4 function and granule cell excitability, with a decrease in the level of DUSP6. Together these data reveal a Cav3-activated DUSP signaling pathway critical to the function of a FMRP-Cav3-Kv4 complex that is misregulated in Fmr1 KO conditions. Moreover, FMRP-N-tat restores function of this complex to rescue calcium-dependent control of neuronal excitability as a potential therapeutic approach to alleviating the symptoms of FXS.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».