Computational analysis and drug repositioning: Targeting the TDP-43 RRM using FDA-approved drugs
Notice bibliographique
Résumé
TAR DNA binding protein-43 (TDP-43) aggregation is a hallmark for many neurodegenerative diseases including amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia and Huntington’s disease. These protein aggregates can disrupt neuronal function and contribute to neurodegeneration. Previous studies have uncovered that adenosine triphosphate (ATP) is a promising molecule to dock onto the TDP-43 RNA recognition motif (RRM) region to reduce amyloid-like aggregation. This provides a potential therapeutic strategy in which chemicals with similar binding properties could be selected as drugs. Under normal physiological conditions, TDP-43 RRM region mediates the binding of nucleic acid with TDP- 43. Therefore, we hypothesized that molecules such as tyrosine kinase inhibitors (TKIs), which can bind to ATP-binding sites or competitively bind to other nucleic acid binding regions, including different variants of RRM domains, are of great screening interest. We conducted in silico simulations using molecular dynamic simulation and virtual screening, in which the ATP-binding pocket is introduced in docking model. Our results supported our hypothesis because five of ten selected binding chemicals were TKIs. From the result, we then selected the two molecules under maximum concentration in bloodstream by conducting further screening strategies such as long-term molecular dynamic simulation, and Lipinski’s rules testing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».