Secondary deficiency of neuraminidase 1 contributes to CNS pathology in neurological mucopolysaccharidoses via hypersialylation of brain glycoproteins
Notice bibliographique
Résumé
Mucopolysaccharidoses (MPS) are lysosomal storage diseases caused by defects in catabolism of glycosaminoglycans. MPS I, II, III and VII are associated with lysosomal accumulation of heparan sulphate and manifest with neurological deterioration. Most of these neurological MPS currently lack effective treatments. Here, we report that, compared to controls, neuraminidase 1 (NEU1) activity is drastically reduced in brain tissues of neurological MPS patients and in mouse models of MPS I, II, IIIA, IIIB and IIIC, but not of other neurological lysosomal disorders not presenting with heparan sulphate storage. We further show that accumulated heparan sulphate disrupts the lysosomal multienzyme complex of NEU1 with cathepsin A (CTSA), β-galactosidase (GLB1) and glucosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS) necessary to maintain enzyme activity, and that NEU1 deficiency is linked to partial deficiencies of GLB1 and GALNS in cortical tissues and iPSC-derived cortical neurons of neurological MPS patients. Increased sialylation of N-linked glycans in brain samples of human MPS III patients and MPS IIIC mice implicated insufficient processing of brain N-linked sialylated glycans, except for polysialic acid, which was reduced in the brains of MPS IIIC mice. Correction of NEU1 activity in MPS IIIC mice by lentiviral gene transfer ameliorated previously identified hallmarks of the disease, including memory impairment, behavioural traits, and reduced levels of the excitatory synapse markers VGLUT1 and PSD95. Overexpression of NEU1 also restored levels of VGLUT1-/PSD95-positive puncta in cortical neurons derived from iPSC of an MPS IIIA patient. Together, our data demonstrate that heparan sulphate-induced secondary NEU1 deficiency and aberrant sialylation of glycoproteins implicated in synaptogenesis, memory, and behaviour constitute a novel pathological pathway in neurological MPS spectrum crucially contributing to CNS pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».