Investigating Baxdrostat and Its Derivatives as Aldosterone Synthase Inhibitors for Resistant Hypertension: An <i>In Silico</i> Approach
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Resistant hypertension, a severe condition affecting about 10 % of people with high blood pressure, significantly increases the risk of heart, brain, and kidney issues. This study investigates the potential of baxdrostat and its derivatives (1–22) as aldosterone synthase inhibitors for resistant hypertension using in silico methods. The study employed various computational methods, including molecular dynamics simulation (MD), molecular docking, frontier molecular orbital (FMO) analysis, and global chemical descriptors, to evaluate the interactions between the compounds and the target proteins. The docking results showed that compounds 2, 5, 7, and baxdrostat had binding affinities of −7.8 kcal/mol, −10.9 kcal/mol, −10.6 kcal/mol, and −9.3 kcal/mol, respectively. Additionally, molecular dynamics simulations revealed that ligands 2, 5, and baxdrostat formed the most stable protein‐ligand complexes with aldosterone synthase. The complex of the 4FDH‐baxdrostat remained highly stable across all tested temperatures (300 K, 305 K, 310 K, and 320 K), consistently displaying low RMSD values, with the minimum observed at 305 K. Baxdrostat emerges as the most promising candidate among the compounds examined, showcasing notable potential when considering a combination of in vitro, in vivo, and now in silico data. While baxdrostat remains the primary candidate based on comprehensive in vitro, in vivo, and in silico studies, further analysis using FMO theory suggests that ligands 2 and 5 have promising potential due to their smaller Egap. To validate these findings, further clinical investigations are warranted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».