Similar excitability through different sodium channels and implications for the analgesic efficacy of selective drugs
Notice bibliographique
Résumé
Nociceptive sensory neurons convey pain-related signals to the CNS using action potentials. Loss-of-function mutations in the voltage-gated sodium channel Na V 1.7 cause insensitivity to pain (presumably by reducing nociceptor excitability) but clinical trials seeking to treat pain by inhibiting Na V 1.7 pharmacologically have struggled. This may reflect the variable contribution of Na V 1.7 to nociceptor excitability. Contrary to claims that Na V 1.7 is necessary for nociceptors to initiate action potentials, we show that nociceptors can achieve similar excitability using different combinations of Na V 1.3, Na V 1.7, and Na V 1.8. Selectively blocking one of those Na V subtypes reduces nociceptor excitability only if the other subtypes are weakly expressed. For example, excitability relies on Na V 1.8 in acutely dissociated nociceptors but responsibility shifts to Na V 1.7 and Na V 1.3 by the fourth day in culture. A similar shift in Na V dependence occurs in vivo after inflammation, impacting ability of the Na V 1.7-selective inhibitor PF-05089771 to reduce pain in behavioral tests. Flexible use of different Na V subtypes exemplifies degeneracy – achieving similar function using different components – and compromises reliable modulation of nociceptor excitability by subtype-selective inhibitors. Identifying the dominant Na V subtype to predict drug efficacy is not trivial. Degeneracy at the cellular level must be considered when choosing drug targets at the molecular level.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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