Abstract PS12-04: Inhibition of GPX4 enhances CDK4/6 inhibitor activity in breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Cyclin D-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors (CDK4/6i) including palbociclib, ribociclib and abemaciclib in combination with endocrine therapy are the standard of care for patients with estrogen receptor-positive (ER+). Despite the success of these treatments, cytostasis is frequently observed, and novel strategies that enhance efficacy are required to eradicate residual cancer in the clinic. Methods: In the search of an effective drug combinations to enhance the efficacy of CDK4/6 inhibitors in breast cancer, we performed a whole genome CRISPR-Cas9 suppressor screen in MCF-7, an ER+ model. We also carried out transcriptomics, proteomics, and functional molecular biology analysis of breast cancer models treated with palbociclib to identify resistant mechanisms. Results: The whole genome CRISPR-Cas9 screen revealed that multiple genes involved in oxidative stress and ferroptosis modulated palbociclib sensitivity, being GPX4 the top sensitizing hit. GPX4 is a key glutathione peroxidase that protects again ferroptosis by catalysing the reduction of phospholipid and cholesterol hydroperoxides. CRISPR-depletion or drug inhibition of GPX4 increased sensitivity to palbociclib in ER+ breast cancer models, and in addition sensitised triple negative breast cancer models to palbociclib. Moreover, GPX4 null xenografts were highly sensitive to palbociclib in vivo. Transcriptomics and proteomics analysis showed that palbociclib upregulate pathways involved in oxidative stress and lipid metabolism promoting a redox-lipid imbalance. Palbociclib induced lipid peroxidation leading to a ferroptosis vulnerable state with GPX4 preventing cell death. Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are highly susceptible of lipid peroxidation, and pathways that regulate their abundance in membrane phospholipids were explored. Interestedly, in ER+ breast cancer models, lipid peroxidation relied on a peroxisome AGPAT3-dependent pathway rather than the classical ACSL4 pathway. Conclusion: Our studies demonstrate that quiescence induced by palbociclib results in a ferroptosis-vulnerable state that could be exploited through combination with GPX4 inhibitors to enhance sensitivity to CDK4/6 inhibition in breast cancer. Citation Format: Maria Teresa Herrera Abreu, Uzma Khalid, Jian Ning, Rosalind Cutts, Gemma Wilson, Christopher Lord, Amanda Swain, Nicholas Turner. Inhibition of GPX4 enhances CDK4/6 inhibitor activity in breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2023 Dec 5-9; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(9 Suppl):Abstract nr PS12-04.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».