Computational modelling of specific serotonin reuptake inhibitor inhibition on the TREK-2 channel
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The TREK-2 is a mechanosensitive potassium channel in the two-pore (K2P) potassium channel subfamily. Recent studies of the TREK-2 channel with norfluoxetine reveal that norfluoxetine stabilises a conformation with a lower open probability and disrupts channel gating through a selectivity filter. In addition, multiple specific serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) have previously been shown to inhibit the TREK channels subfamily. However, the mechanism of lipid-like SSRI inhibition to the TREK-2 channel is currently unclear. Using molecular dynamic simulation, we show that fluoxetine and escitalopram share the same binding pocket on the TREK-2 channel. We show that fluoxetine inhibits the TREK-2 channel using POPC lipid and directly disrupts the channel gating at the selectivity filter, while escitalopram is a traditional pore blocker, which also disrupts the selectivity filter gating but without POPC dependent inhibition. In addition, we show that both fluoxetine and escitalopram prevent a down-to-up transition when the pressure is applied to the system, showing a conserved mechanism of TREK-2 inhibition. Together, our work reveals mechanistic insight into TREK-2 channel inhibition by lipid-like antidepressants, which could further shed light on rational drug design in the future.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».