Subunit positioning and diversity of the nematode levamisole-sensitive acetylcholine receptor
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The helminth levamisole-sensitive acetylcholine receptor (L-AChR) is a historically significant drug target. This heteromeric receptor belongs to the larger class of pentameric ligand-gated ion channels that has recently expanded within the nematodes and therefore provides the opportunity to study specific examples of how worm receptors evolve. The Caenorhabditis elegans L-AChR can exist in two forms. The first contains three alpha subunits: ACR-13, UNC-38, and UNC-63, and two non-alpha subunits UNC-29 and LEV-1. The second can be formed by replacing ACR-13 with its paralog ACR-8, from either C. elegans or the closely related Haemonchus contortus. This form no longer requires LEV-1, demonstrating an evolved functional difference between ACR-8 and ACR-13. Since the properties of a channel depend on its composition and organization, knowing the underlying mechanisms regulating this would provide valuable insight into one of the least understood aspects of this important drug target. The goal of this study was to identify the subunit stoichiometry of the L-AChR and further elucidate the functional divergence of alpha subunits ACR-8 and ACR-13. Using a series of subunit concatemers, we determined the arrangement of three C. elegans L-AChR subunits in the following N- to C-terminal order; UNC-38 – LEV-1 – UNC-63. We were unable to order the ACR-13 and UNC-29 subunits unambiguously. Additionally, our concatemers provide support for the sequential model of subunit assembly whereby a trimer is formed first, consisting of UNC-38 – LEV-1 – UNC-63, followed by individual addition of the remaining two subunits ACR-13 and UNC-29. Using C. elegans and H. contortus subunit admixtures, we show that replacing ACR-13 with ACR-8 alleviates the requirement for five distinct subunits, as a functional receptor can be measured in the absence of non-alpha LEV-1. We confirm that UNC-29 can replace LEV-1 and that the intracellular loop determines this positional plasticity. This work provides the first evidence of the quaternary structure of the L-AChR which is necessary for future studies on this drug target. It also confirms that subunit arrangement is determined first during receptor heteromerization, followed by functional fine-tuning once subunit types have defined positions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».