Rescuing DNMT1 Fails to Fully Reverse the Molecular and Functional Repercussions of Its Loss in Mouse Embryonic Stem Cells
Notice bibliographique
Résumé
SUMMARY Epigenetic mechanisms are crucial for developmental programming and can be disrupted by environmental stressors, increasing susceptibility to disease. This has sparked interest in therapies for restoring epigenetic balance, but it remains uncertain whether disordered epigenetic mechanisms can be fully corrected. Disruption of DNA methyltransferase 1 (DNMT1), responsible for DNA methylation maintenance, has particularly devastating biological consequences. Therefore, here we explored if rescuing DNMT1 activity is sufficient to reverse the effects of its loss utilizing mouse embryonic stem cells. However, only partial reversal could be achieved. Extensive changes in DNA methylation, histone modifications and gene expression were detected, along with transposable element de-repression and genomic instability. Reduction of cellular size, complexity and proliferation rate were observed, as well as lasting effects in germ layer lineages and embryoid bodies. Interestingly, by analyzing the impact on imprinted regions, we uncovered 20 regions exhibiting imprinted-like signatures. Notably, while many permanent effects persisted throughout Dnmt1 inactivation and rescue, others arose from the rescue intervention. Lastly, rescuing DNMT1 after differentiation initiation worsened outcomes, reinforcing the need for early intervention. Our findings highlight the far-reaching functions of DNMT1 and provide valuable perspectives on the repercussions of epigenetic perturbations during early development and the challenges of rescue interventions. HIGHLIGHTS - Extensive changes to epigenomic landscapes and gene expression following transient loss of DNMT1 activity - Dysregulation of known imprinted regions and identification of 20 regions with imprinted-like signatures - De-repression of MERVL and MT2 LTRs with evidence of chimeric gene transcript generation - Shorter telomeres, DNA damage accumulation and reduction of cell size, internal complexity and proliferation rate - Lasting effects upon differentiation toward germ layer lineages and embryoid bodies - Worsened molecular and cellular outcomes when delaying Dnmt1 rescue until after differentiation initiation GRAPHICAL ABSTRACT
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».