Biallelic variants in <i>ARHGAP19</i> cause a motor-predominant neuropathy with asymmetry and conduction slowing
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Charcot-Marie-Tooth Disease is a clinically and genetically heterogeneous group of hereditary neuropathies, with over 100 causative genes identified to date. Despite progress in genetic sequencing, around a quarter of patients remain unsolved. Through international collaborations, we identified 16 recessive variants in Rho GTPase activating protein 19 ( ARHGAP19 ) causing motor-predominant neuropathy with conduction slowing in 25 individuals from 20 unrelated multi-ancestry families. ARHGAP19 is a GTPase-activating protein with activity towards RhoA. In vitro biochemical assays revealed that variants located within the GAP domain cause loss of GAP activity. iPSc-derived motor neurons exhibited 50% knockdown of ARHGAP19 protein. In vivo genetic perturbations of the Drosophila melanogaster ARHGAP19 ortholog RhoGAP54D reduced self-driven locomotor activity and startle responses to visual stimuli. Zebrafish loss-of-function models similarly exhibited movement deficits, coupled with increased motor neuron axonal branching but shorter caudal primary motor neurons. Together, these findings establish ARHGAP19 as a novel cause of early-onset neuropathy through a loss-of-function mechanism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».