Cell Sex and Sex Hormones Modulate Kidney Glucose and Glutamine Metabolism in Health and Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Background: Diabetic Kidney Disease (DKD) is recongnized as the leading cause of Chronic Kidney Disease (CKD). Male sex is a risk factor for CKD, and is generally associated with a more severe DKD. However, female sex renoprotection is often lost in the setting of diabetes. The molecular reasons behind the sex-specific progression of DKD, and their link to sex chromosomes and sex hormones, are unknown. Here, we identify a sex dimorphism in glucose and glutamine metabolism that is conserved in healthy and diabetic mice and humans. Methods: We employed primary human proximal tubular epithelial cells (PTECs) from male and female donors (n=3/sex), and exposed them to sex hormones, under normal or under high glucose conditions (n=6/group). We studied male and female mice with and without gonads, as well as male and female type 1 diabetic mice (n=5-8/group). We also interrogated the serum metabolome of male and female adolescents with type 2 diabetes and their controls (n=180). Results: Female PTECs displayed decreased glycolysis, mitochondrial respiration, oxidative stress, apoptosis, and high glucose-induced injury, compared to male PTECs. The more oxidative phenotype of male PTECs was enhanced by dihydrotestosterone (DHT) and linked to increased mitochondrial utilization of glucose and glutamine. Studies in vivo pointed towards decreased glutamine anaplerosis in diabetic female kidneys. Female PTECs displayed increased levels of pyruvate, glutamyl-cysteine, cysteinylglycine, and a higher GSH/GSSG ratio than male PTECs, indicative of enhanced redox homeostasis. Conversely, male sex was linked to increased levels of glutamate, TCA cycle, and glutathione cycle metabolites, in PTECs and in the blood metabolome of healthy youth and youth with type 2 diabetes. Finally, we identified transcriptional mechanisms that control kidney metabolism in a sex-specific fashion. While X-linked demethylase KDM6A facilitated metabolic homeostasis in female PTECs, transcription factor HNF4A mediated the deleterious effects of DHT in male PTECs. Conclusions: This work uncovers the role of sex in renal glucose and glutamine metabolism, that may explain the roots of sex dimorphism in kidney health and DKD, and inspires new paradigms based on patient sex.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».