Genetic Glomerular Disorders Are Associated With Worse Outcomes in CureGN
Notice bibliographique
Résumé
Background: The true pevalence of monogenic glomerular disease is not known. Prognosis and treatment response may differ between genetic and sporadic forms of disease thus identifying a genetic etiology can have clinical significance in this patient population. Methods: 2018 individuals enrolled in the international, multicenter Cure Glomerulonephropathy Network (CureGN) underwent genome sequencing. 513 with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), 465 with minimal change disease (MCD), 476 with membranous nephropathy (MN), and 564 with IgA nephropathy. Cases with a strong suspicion of a genetic diagnosis and those with kidney failure were excluded prior to enrolment. Variants in 180 genes with glomerular phenotypes were classified per ACMG/AMP guidelines. Pathogenic and likely pathogenic variants consistent with the inheritance pattern and patient phenotype were considered diagnostic. APOL1 high risk genotypes were evaluated. The risk of immunosuppression resistance and kidney failure, defined by chronic dialysis or transplantation, was determined over a median of 4.3 years of follow-up, adjusted for demographic, clinical and biopsy characteristics. Results: 14 different monogenic glomerular disorders were detected in 42 individuals (2% diagnostic rate): 28 with FSGS (5.4% diagnostic rate), 8 with MCD (1.7% diagnostic rate), 6 with IgAN (1.1% diagnostic rate), and 0 in MN. Over half were due to variants in NPHS2 (16 variants in 10 individuals) and Alport spectrum disorder genes (18 variants in 18 individuals). 124 individuals have high-risk APOL1 genotypes, including 3 with Mendelian diagnostic variants. On logistic regression, individuals with monogenic glomerular disease and those with high-risk APOL1 genotypes were more likely to have immunosuppression resistant disease (OR=4.46, P=7x10-4; OR=1.83, P=0.02, respectively), particularly resistance to two or more therapies (OR=3.40, P=0.002; OR=2.19, P=0.003, respectively), and were also at increased risk of kidney failure (Cox proportional hazards OR=2.03, P=0.02; OR=1.88, P=0.002, respectively). Conclusions: Monogenic glomerular diseases were identified in 42 subjects, with the highest diagnostic rate among FSGS cases. Individuals with monogenic disorders and those with high risk APOL1 genotypes had an increased risk of multidrug resistant disease and kidney failure. Funding: NIDDK Support
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».