Families With Complex Genetics in the Extended Toronto Genetic Epidemiologic Study of Polycystic Kidney Disease (eTGESP)
Notice bibliographique
Résumé
Background: Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is genetically heterogeneous and primarily due to mutations in PKD1 or PKD2. Complex inheritance with bilineal disease arising from two independently segregating PKD1, or PKD1 and PKD2 mutations have been reported in a small number of families. Here, we define the prevalence and clinical features of ADPKD families with complex genetics in 1,811 patients from 1,271 different families from eTGESP. Methods: All study patients underwent PKD1 and PKD2 mutation screening by targeted Next-Generation sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification in mutation-negative cases, as well as targeted NGS with a cystic disease panel of 50 genes. Standard algorithms for sequence alignment, base calling, and QC filtering were applied to identify rare (MAF ≤1%) deleterious variants of high and moderate impact as predicted by multiple predictive algorithms. Families with complex genetics were defined as those with two putative pathogenic mutations in PKD1, in PKD1 and PKD2, or in PKD1 or PKD2 with another non-PKD1 and non-PKD2 cystic disease mutation. Results: We found complex genetics in 71/993 (7.2%) of genetically resolved families. Among the families with complex genetics, 48 (68%) carried two PKD1 mutations, 5 (7%) carried both a PKD1 and PKD2 mutation, and 18 (25%) carried either a PKD1 or PKD2 mutation with a second mutation in other cystic disease genes (i.e. ALG8, ALG9, PKHD1, PRKCSH, SEC63, WFS1, and COL4A5). Analyses of phenotypegenotype correlations in these families are currently in progress. Conclusions: Gene locus and allelic heterogeneity have been shown to account for a significant proportion of disease variability in ADPKD. Here, we found complex genetics in 7% of a large cohort of families harboring two cystic disease mutations; the presence of a second mutation may potentially act as a modifier of the main effect mutation and contributes to the within-family disease variability.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».