Mutation Spectrum of the Extended Toronto Genetic Epidemiologic Study of Polycystic Kidney Disease (eTGESP)
Notice bibliographique
Résumé
Background: Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most common hereditary kidney disease worldwide. Mutations in PKD1 and PKD2, respectively, account for 85% and 15% of the genetically resolved cases in clinical series enriched with high-risk patients. Here, we report the ADPKD mutation spectrum of a large cohort of relatively unselected patients from a single geographical region. Methods: We performed mutation screening in 2,171 patients from 1,606 different families from the Greater Toronto Area (population 6.8 million) using NGS targeted sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification of PKD1 and PKD2, as well as NGS of a panel of 50 cystic disease genes. Standard algorithms for sequence alignment, base calling, and QC filtering were applied to identify rare (MAF ≤1%) deleterious variants as predicted by multiple algorithms. Results: We detected PKD1 and PKD2 mutations in 1205 (75%) families, non-PKD1 and PKD2 (i.e. ALG8, ALG9, PKHD1, GANAB, PRKCSH, SEC63, LRP5, WFS1, TSC1-2, COL4A1, and COL4A3-5) rare putative pathogenic variants in 120 (10%) families, with no mutations detected in 281 (15%) families. Among the PKD1 and PKD2 genetically resolved families, 916 (76%) and 289 (24%) were due to mutations in PKD1 and PKD2, respectively. Adjusted for exon size across all 46 exons in PKD1, we found an enrichment of truncating mutations in exon 44. We also found over 100 recurrent mutations in ≥ 2 different families (haplotype analysis is in progress). Conclusions: We found extensive genic and allelic heterogeneity in ADPKD with a higher prevalence of PKD2 mutations than reported in the clinical series. We also found non-PKD1 and non-PKD2 cystic disease mutations in 10% of families, while 15% of the families remained genetically unresolved. Recurrent PKD1 and PKD2 Mutations
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».