Genome-Wide Association Studies of a Composite Renal Phenotype Reveal Pleiotropic Effects and a Novel Locus
Notice bibliographique
Résumé
Background: Our previous genome-wide association study (GWAS) of hematuria using ICD codes in the UK Biobank identified 6 loci, some of which overlap with loci for albuminuria suggesting pleiotropy. Hematuria cases had higher systolic blood pressure, higher urine albumin:creatinine (uACR) ratios and lower eGFR compared to controls, supporting enrichment for hematuria due to glomerular pathologies. Although most GWAS analyze one trait at a time, many clinical syndromes are defined by combinations of outcomes. Therefore, generating a combined phenotype may improve power to detect loci influencing multiple traits. Methods: The composite outcome of hematuria and albuminuria was chosen to enrich for glomerular disease. We performed a case-control GWAS in the white British subset of the UK Biobank. Cases had both hematuria defined by ICD codes and albuminuria defined as uACR >3 mg/mmol. Controls did not have either an ICD code for hematuria nor an uACR >3 mg/mmol. Results: 2,429 cases and 343,509 controls were included. eGFR was significantly lower in cases (F: 88.6±16.5 mL/min/1.72m2, M: 82.2±20.1 mL/min/1.72m2 by CKD EPI) compared to controls (F: 90.6±13.1 mL/min/1.72m2, M: 90.6±12.6 mL/min/1.72m2) in both sexes. Variants at 4 loci met genome-wide significance (p<5x10-8) with the following nearest genes: COL4A4-COL4A3, TRIM27, ETV1 and CUBN. TRIM27 is part of the extended MHC locus. Our previous GWAS of hematuria reported COL4A3-COL4A3 variants and HLA-B*0801 within MHC, but the latter is not in linkage disequilibrium (LD) with the TRIM27 variant. Additional loci are identified for the composite outcome including CUBN (previously associated with albuminuria) and a novel signal at chromosome 7 (ETV1, (nearest gene), rs146676616, p=1.3x10-8, alternate allele (G) frequency in cases versus controls: 1.77% versus 0.91%, OR=2.61, 95% CI=1.87-3.63). Conclusions: GWAS for the composite outcome of hematuria and albuminuria identifies 4 loci. Three were not identified in our previous GWAS of hematuria enriched for glomerular causes. These include variants with closest genes TRIM27, within the extended MHC locus but not in LD with HLA-B*0801 reported previously, CUBN and a novel signal at chromosome 7. Analysis of composite phenotypes has the potential to identify novel loci which have pleiotropic effects. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».