Modeling Gene-Targeted Strategies for Therapeutic Correction of PKD1 Loss-of-Function Mice
Notice bibliographique
Résumé
Background: Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) causes cyst progression leading to renal failure, mainly by PKD1 mutations. Since microscopic cysts in ADPKD kidneys are likely formed in utero, we targeted at fetal stage wild type Pkd1/Pc1 protein in Pkd1-/- mouse from 3 series of transgenic (Tg) lines, to assess for long-term cure of severe cystogenesis and neonatal death. Methods: Pc1 re-expression in Pkd1-/- mouse was targeted by 3 genetic matings: a) a systemic Pkd1TAG mouse b) 2 renal-specific SBPkd1TAG mice mild and high expressor (1&10 Tg copies) c) a novel Tg line targeting Pkd1 cDNA with renal-specific elements, SBP (16 Tg copies). Longitudinal renal molecular (Q-PCR, IB), histologic (tubular origin IF, RNAScope) and survival analyses were performed. Results: Mice Pkd1TAG;Pkd1-/- expressing 7-fold over endogenous Pkd1 gene and intense signal over all tubular segments are totally rescued. Mice SBPkd1TAG;Pkd1-/- with mild (˜0.64) Pc1 expression are not only rescued from neonatal death but renal cysts are delayed to P5 affecting mainly collecting tubules, causing death at P15, generating a 4-fold increased life expectancy. Mice SBPkd1TAG;Pkd1-/- with high (7-fold) Pc1 expression, initiate distal renal cysts at P15 and survive till ˜4 mo with 25-fold increased life expectancy. Mice SBP;Pkd1-/-, with ˜16 SBP copies expressed 0.87-fold the Pkd1 endogenous level, exhibit few renal cysts at P0 whereas at P5 are mainly of distal and collecting tubular origin and survived until P12-15. While SBP reached Pkd1 therapeutic levels similar to the mild SBPkd1TAG, the additional Tg copies suggest the presence of regulatory region within Pkd1 gene-body. Renal cysts in SBPkd1TAG;Pkd1-/- and SBP;Pkd1-/- co-detected by RNAScope and IF, arise likely from insufficient and chimeric Pkd1 re-expression. These analyses also shed light on Pkd1 spatio-temporal expression pattern with highest expression in collecting tubules during renal maturation that shifts to distal tubules following maturation. Conclusions: Pkd1 is regulated by elements both upstream for spatio-temporal pattern and intragenic sequences for expression levels. The renal-specific SB minimal regulatory region is sufficient for therapeutic correction in one copy Tg. Our study demonstrates that Pc1 re-expression can substantially delay cystogenesis and markedly extend lifespan. Funding: Government Support - Non-U.S.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».