Heterozygous Variants in NEK8 Kinase Domain Cause an Autosomal-Dominant Ciliopathy
Notice bibliographique
Résumé
Background: NEK8 encodes a protein that localizes to the primary cilium. Biallelic NEK8 variants are known to cause multiorgan developmental defects including renal cystic dysplasia, with heterozygous carrier parents being asymptomatic. This autosomal recessive inheritance is most common for ciliopathies. Complementary to this, we now propose a dominant-negative effect for certain heterozygous NEK8 missense variants in the kinase domain. Methods: We performed genetic testing in patients from several medical centers. To explore the consequences of the identified NEK8 variants we are performing cilia staining assays in patients' skin fibroblast and kidney cells, as well as in mIMCD3 cells overexpressing the identified variants. Results: We identified three distinct heterozygous NEK8 variants in eight families (table 1), all leading to missense alterations in the kinase domain. The large symptomatic family and the de novo occurrences are also in favor of a dominant mode of inheritance. All patients have a kidney phenotype, varying in severity, age of onset and presence of kidney failure. Interestingly the p.Arg45Trp variant is a recurrent variant found in six unrelated families. Our preliminary results from functional studies show normal localization of the NEK8 protein to the Golgi region, but abnormal primary cilia formation, in serum starved patient derived cells - a finding consistent with pathogenicity. Conclusions: We present the first evidence for a pathogenic effect of heterozygous NEK8 variants. Remarkably our patients present with a renal limited phenotype as compared to the multiorgan defects found in patients with biallelic variants. This reveals a new mode of inheritance for NEK8 variants and expands genotype-phenotype correlations for this gene.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».