Molecular Insights into the Structural and Dynamical Changes of Calcium Channel TRPV6 Induced by Its Interaction with Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate
Notice bibliographique
Résumé
Background: Transient receptor potential vanilloid subfamily member 6 (TRPV6) is a Ca2+-selective channel that mediates Ca2+ entry into epithelial cells as the first step of the transcellular Ca2+ transport pathway. TRPV6 is expressed in the kidney, intestine, and other epithelial tissues, and the dysregulation of this channel has been implicated in cancers. TRPV6 and its close homologue TRPV5 are activated by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2); however, it is less clear how PIP2 activates TRPV6 at the molecular level. Methods: Recently, a structure of rabbit TRPV5 in complex with dioctanoyl (diC8) PIP2, a soluble form of PIP2, was determined by cryo-electron microscopy. Based on this structure, a structural model of human TRPV6 with PIP2 was set up. This model was then embedded in a 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (POPC) lipid bilayer with water molecules added on both sides of the bilayer using CHARMM-GUI. Using the AMBER18 software, three 500-ns molecular dynamics simulations were performed for the two systems of TRPV6 with and without PIP2. Results: Interaction energy analyses show that the positively charged residues K300, R302, R305, K484, and R584 of TRPV6 play important roles in the binding of PIP2, which is consistent with the structural data that residues R302 and K484 in TRPV5 are responsible for the binding of diC8 PIP2. The binding of PIP2 to TRPV6 increases the distance between the diagonally opposed residues D542 in the selectivity filter as well as the distance between the diagonally opposed residues M578 in the lower gate. Secondary structure and density analyses show that residue M578 in TRPV6 in the presence of PIP2 undergoes structural and position changes, suggesting the opening of the lower gate. Principal component analysis also indicates that the binding of PIP2 increases the dynamic motion of both the selectivity filter and the lower gate of TRPV6. Conclusions: Simulation results indicate that PIP2 increases the fluctuation of the key residues in both the selectivity filter and the lower gate of TRPV6. In addition, PIP2 reduces the helix occupancy of a key residue in the lower gate. Furthermore, the diameters of both the selectivity filter and the lower gate are increased by PIP2. These changes likely contribute to the opening of the TRPV6 channel. Funding: NIDDK Support
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».