Glutathione-Specific Gamma-Glutamylcyclotransferase 1 (Chac-1) Is a CKD Risk Gene
Notice bibliographique
Résumé
Background: Genome-wide association studies (GWAS) have identified more than 300 loci where genetic variants associated with CKD development, however the causal variant, gene, cell type and the disease mechanism remain mostly unknown Methods: We used expression of quantitative trait loci (eQTL) and computational integration coloc and transcriptome wide association analysis, to identify target genes for GWAS variants. We integrated human kidney single cell RNA and ATAC-seq to fine map likely causal variants. Using CRISPR technology we generated mice with genetic deletion of Chac1. Kidney injury was induced by folic acid injection, and uninephrectomy followed by streptozotocin injection. We have also analyzed primary tubule cells isolated from control (Chac1 +/+) and heterozygous (Chac1 +/-) mice. Results: Integration of GWAS and human kidney eQTL dataset prioritized Chac1 as potential kidney disease risk gene. Lower CHAC1 level was protective. Single cell and immunofluorescence studies highlighted strong Chac1 expression in kidney tubules. Mice with a heterozygous deletion in C showed no phenotypic differences at baseline, however exhibited less fibrosis both in the folic acid and diabetic injury models compared to wild type animals. In vitro, Chac1 heterozygous cells showed improved survival following cisplatin treatment compared to wild type cells, but no difference in apoptosis or necroptosis. Chac1 +/- cells showed protection from cisplatin induced ferroptosis, including preserved cell viability, less lipid peroxidation and higher expression of ferroptosis inhibitors such as Aifm2 and Gpx4. Gluthathione levels were also higher in kidneys of Chac1 heterozygous mice when compared to controls potentially explaining their ferroptosis resistance. Conclusions: Via the integration of kidney function GWAS and eQTL, mouse model and cell culture studies we identified Chac1 as a new kidney disease risk gene. Funding: Other NIH Support - Pediatric Scientist Development Program
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».