Activins Facilitate TGF-β1 Profibrotic Signaling in Kidneys
Notice bibliographique
Résumé
Background: Chronic kidney disease (CKD) is a rising health issue in North America. It is characterized by progressive renal fibrosis leading to end-stage kidney disease requiring dialysis or transplantation. TGFβ1 is a central mediator of kidney fibrosis in CKD of diverse etiology. Directly blocking it is unfeasible due to adverse effects. Alternate approaches to inhibit TGFβ1 signaling are needed to develop tolerable antifibrotic therapies. Recent studies suggest that TGFβ1 requires activins for its profibrotic effects. Interesingly, both signal through the same canonical Smad pathway. Here we study the mechanisms by which activins enable TGFβ1-induced fibrosis and assess efficacy of specific activin inhibition in vivo. Methods: Primary mouse kidney mesangial cells (MC) were used. Activin A and B (AA, AB), the predominant activins, were inhibited with a neutralizing antibody or follistatin. ELISA, IF and IB were used to assess cytokine levels, signaling pathways and profibrotic responses. Smad3 transcriptional activity was assessed by CAGA12 luciferase reporter and the alpha smooth muscle actin (αSMA) promoter luciferase. Unilateral ureteral obstruction (UUO) was created in mice overexpressing (OE) TGFβ1 or wild-type controls, and effects of neutralizing anti-AA antibody on kidney fibrosis was assessed. Results: TGFβ1 stimulated the production of AA more than AB, and AA neutralization inhibited the profibrotic effects of TGFβ1. TGFβ1 provoked strong early Smad3 activation (30-60min), while AA did so later (24-48h). Inhibition of AA decreased TGFβ1 (24h)-induced Smad3 activation, assessed by its phosphorylation, nuclear accumulation, and transcriptional activity. Cells retained responsiveness to AA signaling even after becoming refractory to TGFβ1 restimulation, enabling ongoing Smad3 activation. AA additionally regulated noncanonical TGFβ1 signaling. Its inhibition reduced nuclear accumulation of MRTFA, a Smad3 co-mediator of αSMA induction by TGFβ1. Fibrosis was augmented in TGFβ1 OE mice. Neutralizing AA attenuated Smad3 activation and fibrosis in both wild-type and TGFβ1 OE mice. Conclusions: AA facilitates TGFβ1 profibrotic effects through regulation of both canonical (Smad3) and non-canonical (MRTFA) signaling. Importantly, AA inhibition reduced fibrosis in vivo, suggesting a novel potential therapeutic for fibrosis in CKD.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».