Recombinant Slit2 Attenuates Renal Fibrosis in a Mouse Model of Diabetic Nephropathy
Notice bibliographique
Résumé
Background: We recently described Akita+/- Ren+/- mice as a model that replicates many features of human diabetic nephropathy (DN), including hyperglycemia, hypertension, albuminuria, reduced glomerular filtration rate, glomerulosclerosis and interstitial fibrosis. Previously, we showed that recombinant N terminal Slit2 (Slit2) inhibited renal fibrosis in mouse models of postischemic renal fibrosis and obstructive uropathy. To date, however, the anti-fibrotic effects of Slit2 have not been tested in a model of DN. Here we examine the effects of Slit2 therapy in the Akita+/- Ren+/- mouse. Methods: At 6 weeks of age, Akita+/- Ren+/- and Akita-/- Ren-/- mice were randomized to receive thrice weekly intraperitoneal injections of Slit2 (2 ug) or saline, and followed for a further 20 weeks. Results: When compared with saline-treated Akita+/- Ren+/-mice, Slit2-treated Akita+/- Ren+/- mice demonstrated improved survival (66.67% vs. 50%) and decreased systolic blood pressure (142±6.1mmHg vs.167±8.5 mmHg). Structurally, Slit2-treated Akita+/- Ren+/- mice displayed decreased glomerulosclerosis (glomerular picrosirius red score: 0.22±0.02 vs. 0.28±0.02) and interstitial fibrosis (picrosirius red staining: 0.08±0.01 vs. 0.10±0.01, a-smooth muscle actin (aSMA) staining: 0.02±0.00 vs. 0.05±0.01, and vimentin staining: 0.11±0.01 vs. 0.15±0.01). Slit2 treatment attenuated the nuclear translocation of the pro-fibrotic proteins YAP (26.44±7.87% vs 66.20±7.63%) and TAZ (28.55±2.99% vs. 71.42±7.90%, a marker of YAP/TAZ activation) in aSMA positive fibroblasts in mouse kidneys. In vitro, Slit2 decreased TGF-b-induced YAP and TAZ activation in cultured NRK49F fibroblasts, as evidenced by a reduction in YAP (55.55±4.67% vs 92.54±1.36%) and TAZ (30.85±7.877.319 % vs 80.2±3.44%) nuclear localization. All p values < 0.05. Conclusions: Taken together, our results show that Slit2 attenuates diabetic kidney fibrosis, possibly through inhibition of fibroblast YAP and TAZ activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».