Precision Medicine Approach Identifies Patients with IgA Nephropathy at Risk for Progression Using Endothelin Activation Signatures
Notice bibliographique
Résumé
Background: IgA nephropathy (IgAN) is the most common glomerulonephritis globally, with up to 40% of patients at risk of progressing to ESKD. Endothelin (ET) A receptor activation results in mesangial cell (MC) activation, proteinuria, inflammation, and fibrosis, all considered hallmarks of IgAN progression, suggesting the potential for therapeutic benefit of ETA antagonists. The aim of our study was to identify intra-renal transcriptional signatures of ET-activation to stratify patients at high risk of IgAN progression Methods: We used two approaches to establish a transcriptional signature of ET-activation. First, using a targeted approach, an ET-activation network was generated using three publicly available datasets, produced a geneset of 60 transcripts to create an activity score which was assessed in kidney biopsy profiles in patients with IgAN (n= 25) from the European Renal cDNA Bank (ERCB). In addition, an ET-activation signature was also generated experimentally via RNAseq profiling of primary human MCs simulated with ET1 (4nM) +/- the selective ETA antagonist atrasentan (1nM, 25nM, n=3/group). Pairwise differential gene expression and gene set enrichment analysis (GSEA) was performed. Results: The targeted analysis showed that the ET-activity score correlated with increased proteinuria (r=0.42, p=0.05) and decreased eGFR (r=-0.47, p=0.02) in patients with IgAN. The transcript network showed enrichment in endothelial and mesangial cell clusters in renal single cell RNASeq profiles. Differential expression analysis identified the ET gene network was reversed by atrasentan in MCs (25nM, n=780 genes, q£0.05). GSEA in MCs revealed up-regulation of cell proliferation, inflammatory and fibrotic networks, with ET1 treatment, which were blocked by atrasentan. Conclusions: We generated an ET-activation score using a systems biology approach to stratify patients with IgAN. Intra-renal ET-activation signatures were associated with progression, providing additional support for the therapeutic potential of ETA receptor blockade in IgAN patients at high risk of progression. Ongoing work is focused on optimizing the signature, extending findings to additional cohorts and identifying mechanistic biomarkers Funding: Other NIH Support - Federal grant, Commercial Support - Chinook Therapeutics
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».