Overexpression of Nrf2 Increases Sglt2 Gene Expression and Exacerbates Dysglycemia and Nephropathy Progression in Diabetic Transgenic Mice
Notice bibliographique
Résumé
Background: Nuclear factor erythroid-2 related factor 2 (Nrf2), a transcription factor abundantly expressed in renal proximal tubule cells (RPTCs), possesses cytoprotective effects. However, clinical trial with Nrf2 activator (bardoxolone methyl) in T2D patients increased mortality, heart failure rates, heightened hypertension and albuminuria without favorable effect on end-stage kidney disease (ESKD), though the underlying mechanism(s) remain unknown. We reported previously that Nrf2 deficiency ameliorates hyperglycemia and kidney injury in diabetic Akita (T1D) mice, and we identified putative NRF2-binding sites in the promoter of SGLT2. We here hypothesized that overexpression of Nrf2 may upregulate Sglt2 expression and contribute to nephropathy progression in diabetes. Methods: We generated Akita Nrf2-/-/Nrf2RPTC-Tg mice by cross-breeding Akita Nrf2 knockout mice (Akita Nrf2-/-) with Nrf2 transgenic mice (Nrf2RPTC-Tg) overexpressing Nrf2 in RPTCs, studying them until age 20 weeks. Immortalized human RPTC (HK2) stably transfected with plasmid containing SGLT2 gene promoter were also used. Results: Akita Nrf2-/-/Nrf2RPTC Tg mice had increased blood glucose, glomerular filtration rate, urinary albumin-creatinine ratio, tubulointerstitial fibrosis and Sglt2 expression as compared to their Akita Nrf2-/- littermates. In vitro, addition of oltipraz (a Nrf2 activator) or transfection of NRF2 cDNA increased SGLT2 mRNA expression and promoter activity in HK2; these effects were blocked by small interference (si) RNA of NRF2. Deletion of NRF2-responsive elements (NRF2-REs) in the SGLT2 promoter abolished the stimulatory effect of oltipraz on SGLT2 promoter activity. NRF2 bound to NRF2-REs of SGLT2 promoter was seen on gel mobility shift and chromatin immunoprecipitation assays. Conclusions: Our results identify a novel mechanism by which NRF2 mediates hyperglycemia (oxidative stress)-stimulation of SGLT2 expression and exacerbates dysglycemia and kidney injury in diabetes. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».