The Intrarenal RAS Upregulates SGLT2 Expression and SGLT2 Inhibitors Attenuate Angiotensin-II Induced Hypertensive Kidney Injury in Mice
Notice bibliographique
Résumé
Background: Clinical trials have shown that SGLT2 inhibitors (SGLT2i) improve both cardiac and renal outcome in several diseases. However, the mechanisms underlying regulation of SGLT2 gene expression remain unclear. Here, we studied whether the intrarenal renin-angiotensin-system (RAS) modulates SGLT2 expression and SGLT2i efficacy. Methods: We analyzed the association between RAS-related genes and SGLT2 gene expression in the tubulointerstitial compartment of the kidneys of adult non-diabetic patients in the Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE). We compared SGLT2 expression in transgenic mice overexpressing angiotensinogen (Agt) in their renal proximal tubular cells (RPTCs)(Agt-Tg) ± RAS blockers, and wild-type (WT) mice. We administered angiotensin II (AngII, 1000 ng/kg/min subcutaneously) in WT mice ± canagliflozin (Cana, 15mg/kg/day in drinking water- for 4 weeks). We also studied human immortalized RPTCs (HK2) as an in vitro model. Results: In human kidney samples (N=183 patients), SGLT2 mRNA was significantly correlated with AGT (r=0.55, p<0.001), Renin (r=0.46, p<0.001), ACE (r=0.47, p<0.001), and AT1R (r=-0.28, p<0.001), but not with AT2R. SGLT2-immunopositive staining was higher in RPTCs of Agt-Tg mice than in WT mice and this was attenuated by losartan treatment. Ang II infusion in WT mice significantly increased blood pressure, which was not reversed by Cana co-treatment. Ang II caused glomerulosclerosis, tubulointerstitial fibrosis, and albuminuria, which were all attenuated by Cana. Fractional glucose excretion was significantly higher in Ang II+Cana than WT+Cana. In vitro, AngII dose-dependently stimulated SGLT2 mRNA in HK2 cells, and these were inhibited by losartan. Conclusions: Our data demonstrate that the intrarenal RAS upregulates SGLT2 expression and show that SGLT2i ameliorate AngII-induced kidney injury independent of blood pressure. Funding: Government Support - Non-U.S.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».