Bag3 as a Potential Mechanoprotector in Podocytes
Notice bibliographique
Résumé
Background: Podocyte loss is a hallmark of glomerular diseases leading to glomerulosclerosis and progresssion of kidney disease. Sitting on the outside of the glomerular tuft podocytes have to withstand extensive mechanical stress due to perfusion and filtration. Hyperfiltration und hyperperfusion e.g. in disease states cause podocyte detachment when overwhelming their mechonoprotective capacity, which start a vicious cycle of mounting strain on the remaining podocytes. Bag3 is an important mechanoprotector in many mechanical strained tissues and by inducing chaperoneassisted autophagy (CASA) maintains the proteostasis of e.g. Filamin and Synaptopodin - indispensable for podocyte biology. Additionally Bag3 insufficiency renders susceptibility to diabetic nephropathy in a mouse model. These findings point toward Bag3 as a candidate for mechanical stress protection in podocytes. Methods: Using immunofluorescence, super-resolution-microscopy and massspectrometry we examined glomeruli and podocytes for Bag3/CASA expression and characterized the CASA-complex composition in podocytes by immunoprecipitation. The influence of mechanical clues was examined by stiff matrices and cyclic stretch. The role of Bag3 in vivo is being evaluated in different mouse lines (Bag3.P209L mutation, a conditional knockout, fusion-protein). Results: In the glomerulus the Bag3 and the entire CASA-complex is enriched in podocytes in mass-spectrometry. Bag3 staining localizes to the slit diaphragm protein nephrin in superresolution microscopy. Importantly the co-chaperone Bag3 shows interaction with essential actin-cytoskeleton regulators like RhoA, Arpc2 and Dynamin2 in co-immunoprecipitation. The expression of Bag3 and the CASA-complex in podocytes is regulated by mechanical clues. Knockdown of the Bag3 homologue starvin in drosophila nephrocytes displays a mild filtration disturbance. The dominant-negative Bag3.P209L mutation causes a mild proteinuria in a whole-body overexpression mouse line. Conclusions: The data further emphasize the role of Bag3 and chaperone-assistedselective-autophagy in podocyte mechanoprotection and maintenance of podocyte cytoskeleton architecture. Currently undergoing characterization of podocyte specific Bag3 mouse lines and the use of disease models will further help to understand the role of Bag3 at the kidney filtration barrier. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».