In Silico Prediction Performance for Type IV Collagen Variants
Notice bibliographique
Résumé
Background: Advances in genomics technology and knowledge has led to increased sequencing for diagnosis, including in kidney disease. However, sequencing can reveal rare missense variants for which the relationship to disease is unclear. To address this need, in silico programs have been developed to assign variant categorization. Recently, pathogenic variants in COL4A3/A4/A5 have been reported to account for a significant minority of chronic kidney disease. Here we evaluate the performance of in silico programs for type IV collagen variants. Methods: Rare COL4A3/A4/A5 missense variants were identified in an FSGS cohort, unscreened controls (gnomAD) and disease databases (ClinVAR, ARUP, LOVD). Comparisons between in silico predictions, disease database classifications and functional characterization were performed. Results: In silico predictions and functional characterization classified all 9 definitely pathogenic COL4A3/A4/A5 variants in the FSGS cohort correctly. In silico predictions correctly classified the majority (93-97%) of definitely pathogenic COL4A3/A4/A5 variants in ClinVAR, ARUP and LOVD. However, a significant proportion of benign variants were predicted as pathogenic. Thirty-five percent of COL4A3/A4/A5 missense variants obtained from gnomAD were also predicted deleterious. In silico predictions tended to overestimate the effects of COL4A variants of uncertain significance (VUS) when compared to functional characterization. Conclusions: Our results demonstrate that in silico programs are sensitive but not specific to assign COL4A3/A4/A5 variant pathogenicity, with misclassification of benign variants. Limitations of our computational work include overestimation of in silico program sensitivity given that they have likely been used in the categorization of variants labelled as pathogenic in disease databases; and the lack of clinical data to correlate rare variants in gnomAD controls. Funding: Private Foundation Support, Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».