Polymorphisms in HAVCR1 Alter KIM-1-Mediated Phagocytosis
Notice bibliographique
Résumé
Background: During renal ischemia reperfusion injury (IRI), necrotic cells, and apoptotic tubular epithelial cells (TECs) undergoing secondary necrosis, release their immunogenic contents into the extracellular milieu, exacerbating inflammation. Kidney Injury Molecule -1 (KIM-1) is a cell-surface glycoprotein upregulated on TECs during acute kidney injury (AKI). We previously uncovered that KIM-1 protects against renal IRI by enabling TECs to bind and engulf dying neighbouring cells, limiting inflammation and tissue damage. The gene encoding KIM-1 (HAVCR1) is highly polymorphic, but the relevance of human KIM-1 polymorphisms in renal IRI has not been studied. We hypothesized that HAVCR1 variant expressing TECs would have decreased phagocytic activity in vitro. Methods: Using site-directed mutagenesis, we generated constructs for 3 high-frequency HAVCR1 coding variants in addition to an expression plasmid-encoding wild-type KIM-1 (pcDNA3-KIM-1). We then expressed the pcDNA3 vector, or HAVCR1variants in HEK-293 cells using stable transfection. Results: We report that all 3 variants had altered cell surface KIM-1 expression compared to the wild-type. Importantly, the phagocytic uptake of apoptotic cells was significantly reduced in HEK-293 cells expressing each of the KIM-1 variants compared to those expressing wild-type KIM-1, indicating that mutations in these coding regions contribute to a functional impairment of KIM-1 activity. Conclusions: This is the first study suggesting that human polymorphic variants in HAVCR1 may have consequences on the functional role of the KIM-1 protein in the kidney. This work strengthens the plausibility of a biological role for KIM-1 during AKI. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».