The Role of Claudin Variants in the Formation of Kidney Stones
Notice bibliographique
Résumé
Background: Genetic risk factors contribute to the formation of calcium-based kidney stones. The majority of calcium is reabsorbed via paracellular transport through tight junctions along the human nephron epithelium where Claudin proteins are expressed. Claudins determine the selectivity and permeability of different nephron segments. Studies have shown that CLDN gene sequence variants are associated with kidney stones. I hypothesize that sequence variants in Claudin genes that regulate paracellular renal transport of calcium. will be associated with the formation of kidney stones. Methods: Patient DNA was analyzed by Fluidigm Next Generation Sequencing and confirmed by sanger sequencing. Rare variants (MAF<1%) were compared to the gnomAD database. In silico prediction software was used to predict the impact of the amino acid change. Human claudin variants were generated by site-directed mutagenesis and cloned into a mammalian expression vector, pEGFP. Immunofluorescence was performed on HEK293 cells that were transiently transfected with both variant and WT sequences. Results: Ninety adult patients (45 females, 45 males) with recurrent calcium-based kidney stones were recruited from one urologist’s kidney stone clinic. Seventy-two percent (65/90) of the patients self-defined as Canadian-European. Sixty-two percent (56/90) of the patients presented with the first kidney stone less than 40 years of age. Four novel heterozygous missense variants were identified in the following: CLDN11 S157F, CLDN16 K29E, CLDN17 A94V, and CLDN18 H212D. Nine rare variants include CLDN4 A82T, CLDN4 A113T, CLDN7 V55I, CLDN8 A94V, CLDN8 M97T, CLDN12 M98V, CLDN23 A90T, and CLDN24 V97I. CLDN4 A82T, CLDN8 A94V, CLDN11 S157F, and CLDN17 A94V are predicted to be deleterious. HEK293 cells were transiently transfected with CLDN4 A82T and the mutant protein was unable to localize to the tight junction, unlike the WT CLDN4 protein which did co-localize with ZO-1 by immunofluorescence as expected (n=3 independent experiments). Other claudin variants are under evaluation. Conclusions: The rare heterozygous variant, CLDN4 A82T is located at the second transmembrane domain and predicted to be deleterious. Functional analysis showed that CLDN4 A82T has an impact on the localization of the protein to the tight junction. Funding: Private Foundation Support
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».