Cyclosporine-Induced Endothelial Injury and Complement Activation Is Caused by Impaired Complement Factor H Binding to the Glycocalyx
Notice bibliographique
Résumé
Background: Calcineurin inhibitors are associated with nephrotoxicity, endothelial cell (EC) dysfunction and thrombotic microangiopathy. Evolving evidence suggests a central role for complement dysregulation in the pathogenesis of CNI-induced thrombotic microangiopathy. However, the exact mechanism of calcineurin-induced complement-mediated injury remains unknown. Methods: In an in-vitro model utilising Blood Outgrowth EC (BOEC) from healthy donors, we evaluated the effects of cyclosporine (CsA) on EC injury, complement activation (C3c, C9) and regulation (CD46, CD55, CD59 and complement factor H [CFH]) on EC surfaces, and on the EC glycocalyx, utilising flow cytometry, Western blot, and immunofluorescence imaging. Functional activity of CFH was assessed via CFH co-factor assay. Co-immunoprecipitation of Angiopoietin-2 (Angpt-2), Angiopoietin-1 (Angpt-1) and Tie2 was assessed by Western blot. Results: CsA resulted in a dose and time dependent enhancement of EC complement deposition and EC death. CsA (10 μg/ml for 24 h) led to upregulation of CD46, CD55 and CD59 on EC surface. CsA led to Angpt-2 mediated breakdown of the EC glycocalyx, which was mitigated by Angpt-1. This EC glycocalyx breakdown led to decrease in CFH surface binding and surface cofactor activity. Conclusions: Our findings confirm a role for complement in CsA-induced EC injury, and suggest Angpt-2 mediated glycocalyx abolishment, induced by CsA, as a mechanism leading to complement alternative pathway dysregulation via decreased CFH surface binding. Insights into this mechanism may provide a potential therapeutic target that might lead to improved patient outcomes which is subject to further studies. It might also apply to other thrombotic microangiopathies, in which a role for complement has so far not been recognized.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».