Proteomics Reveals Extracellular Matrix Injury in the Glomeruli and Tubulointerstitium of Kidney Allografts with Early Antibody-Mediated Rejection
Notice bibliographique
Résumé
Background: Antibody-mediated rejection (AMR) accounts for >50% of kidney allograft losses. AMR is caused by donor-specific antibodies (DSA) against HLA antigens in the glomeruli and the tubulointerstitium, which together with interferon-γ and tumor necrosis factor-α (TNFα), trigger graft injury. The reasons behind cell-specific injury in AMR remain unclear. Identifying compartment-specific proteome alterations may help uncover mechanisms of early antibody-mediated injury. Methods: We studied 30 for-cause kidney biopsies with early AMR, acute cellular rejection (ACR) or acute tubular necrosis (ATN). We laser-captured microdissected glomeruli and tubulointerstitium and subjected them to unbiased proteome analysis. Results: We found 107 glomerular and 112 tubulointerstitial proteins significantly differentially expressed in AMR vs ACR (p<0.05). Similarly, 112 (glomeruli) and 124 (tubulointerstitium) proteins were altered in AMR vs ATN. Basement membrane and extracellular matrix (ECM) proteins were decreased in both compartments in AMR, compared to ACR and ATN. We verified decreased glomerular and tubulointerstitial LAMC1 expression, and decreased glomerular NPHS1 and PTPRO expression in AMR. Cathepsin-V (CTSV) was predicted to cleave ECM-proteins in the AMR glomeruli. We identified galectin-1, an immunomodulatory protein increased in AMR glomeruli and linked to the ECM. An external dataset (GSE36059) also demonstrated increased galectin-1 expression in AMR. Anti-HLA class-I antibodies induced inflammation and significantly increased CTSV expression, and galectin-1 expression and secretion, in human glomerular endothelial cells. We also studied GSTO1, an ECM-modifying enzyme, increased in the AMR tubulointerstitium. GSTO1 expression was significantly increased in TNFα-treated proximal tubular epithelial cells. Conclusions: Basement membranes are often remodeled in chronic AMR, and we demonstrated that this remodeling begins early in glomeruli and tubulointerstitium. ECM-remodeling in AMR may represent a new therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».