A Role of Amphiregulin in PDE3A-Mediated Renoprotection
Notice bibliographique
Résumé
Background: A primary risk factor for chronic kidney disease (CKD) is hypertension. Autosomal-dominant hypertension with brachydactyly type E (HTNB) resembles essential hypertension, but the patients show almost no signs of end-organ damage such as CKD. HTNB is caused by mutations in the phosphodiesterase 3A (PDE3A) gene. Therefore, we hypothesize that HTNB-causing PDE3A-mutations are renoprotective and aim to gain insight into the underlying mechanisms. Methods: Using CRISPR/Cas9 technology, rats expressing PDE3A with a 3 amino acid deletion (PDE3A-Δ3aa) were generated. These animals recapitulate the HTNB phenotype. Rats with a functional PDE3A knockout (Functional Del) were used as an additional control. Inner medulla (IM) and residual kidney (RK) were investigated using biochemical, molecular biological, histological, and physiological approaches. Vasa recta contractility was measured. Results: The overall kidney morphology of the wild-type (WT), PDE3A-Δ3aa, and functional Del rats was similar. As in second-order mesenteric arteries, the media to lumen ratio of renal arteries was significantly increased in PDE3A-Δ3aa rats compared to wild-type. The relaxation of Vasa recta to forskolin was not affected in PDE3A-Δ3aa rats and appeared stronger in functional Del (both vs. WT). The mRNA and protein expression levels of proinflammatory cytokines and fibrosis markers remained at similar levels as in wild-type rats in both IM and RK. However, compared to wild-type animals, collagen levels in IM and RK of PDE3A-Δ3aa and in IM of functional Del rats were significantly increased. Amphiregulin (AREG) is a fibrosis- and thus kidney damage-inducing epidermal growth factor receptor (EGFR) agonist. The mRNA and protein expression levels of AREG were significantly decreased in IM of PDE3A-Δ3aa animals compared to wild-type, while its serum level remained unchanged. Conclusions: Our data reveal that PDE3A mutations protect the kidneys from hypertension-induced damage and suggested that AREG plays a role in the underlying mechanisms. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».