X-Linked Recessive Variants in X-Prolyl Aminopeptidase 2 (XPNPEP2) as a Potential New Cause of Nephrotic Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Background: Steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) is the second most frequent cause of chronic kidney disease in children and young adults. Major insights into its pathogenesis came from the discovery of ˜68 monogenic causes, contributing to ˜11-30% of SRNS with onset <25 years of age. However, a significant proportion remains without a genetic diagnosis. Methods: To identify novel potential monogenic causes of SRNS, we performed whole-exome sequencing (WES) in a worldwide cohort of individuals with SRNS from 1,285 different families. We evaluated potential pathogenicity of bi-allelic hemizygous genetic variants by in-silico prediction scores, evolutionary conservation, and allele frequency in public genome sequencing databases. Results: We discovered, 3 different X-linked recessive, likely deleterious variants in XPNPEP2 (X-Prolyl Aminopeptidase 2) in unrelated male individuals. Individual A4966_21 had missense variant: c.346C>T, p.(Arg116Cys), which changes an arginine residue as part of a highly conserved DXRY motif that is important for the enzyme activity. This variant is deemed as likely disease-causing by SIFT, MutTaster, and PolyPhen2 prediction programs. Individual A222_21 had a nonsense variant c.670C>T, p.(Arg224*). Individual D_10382_21 had an obligatory splice variant c.1107+1G>A. The ages of SRNS onset were 3, 15, and 2-year-old, respectively. All variants were absent hemizygously from the gnomAD database. No extra-renal manifestations were reported. Upon renal biopsy, individuals A4966_21 and D_10382_21 both showed focal segmental glomerulosclerosis, and A222_21 showed membranoproliferative glomerulonephritis. XPNPEP2 encodes a membrane-bound isoform of aminopeptidase P (APP2), a widely distributed hydrolase that cleaves N-terminal imido bonds. One of the substrates for APP2 is Bradykinin (BK). We consider XPNPEP2 a candidate gene for SRNS/FSGS because BK has been shown to play a role in the pathogenesis of FSGS, operating through B1 receptor signaling in a mouse model (Pereira Kidney Int. 79:1217, 2011). Conclusions: By WES, we identify X-linked recessive variants in the gene XPNPEP2 in 3 affected individuals, as a potential novel monogenic cause of SRNS. Funding: Other NIH Support - 5R01DK068306-18
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».