Transcriptomic Assessment of GRP78 as a Mediator of CKD
Notice bibliographique
Résumé
Background: Protein misfolding causes endoplasmic reticulum (ER) stress and activation of the unfolded protein response (UPR). The 78-kDa glucose-regulated protein (GRP78) is an ER stress-induced chaperone protein and regulator of UPR. GRP78 overexpression protects rat ventricular cardiomyocytes from ischemia-reperfusion injury and regulates the profibrotic response to high glucose in glomerular mesangial cells. Homozygous knockout of GRP78 is lethal in mice. We hypothesized that genetically altered GRP78 expression or rare variants in GRP78 would be associated with chronic kidney disease (CKD). Methods: We assessed genetic variants' impact on GRP78 gene expression in the expression quantitative trait loci genetics consortium (n=31,684). We used a two-sample Mendelian Randomization analysis to assess the effect of genetically predicted GRP78 expression on CKD (n=480,698), cross-sectional eGFR (n=1,508,659), eGFR decline (n=343,339), and urinary albumin-to-creatinine ratio (uACR; n=348,964) using European ancestry summary-level genome-wide association studies (GWAS). The prevalence of GRP78 missense and loss-of-function variants was assessed in gnomAD, BRAVO, and in 157,528 UK Biobank participants. We performed linear regression to test for association between GRP78 rare variant carrier status and kidney phenotypes adjusted for age, sex, and ancestry. Results: The latest GWAS reports association of variants near GRP78 and eGFR (lowest P=8.9e-09). A 13-variant Mendelian randomization instrument explained 2.8% of variability in GRP78 expression, but was not associated with cross-sectional eGFR, eGFR decline, CKD, or uACR (P>0.05). GRP78 is relatively intolerant of genetic variability, with a loss-of-function upper bound fraction of 0.41 and missense observed/expected ratio of 0.41. Presence of rare-variants was marginally associated with a 6.4% increase in uACR (P=0.01), a 1.5% decline in eGFRCys (P=0.02), but not significantly associated with cross-sectional eGFR (β=-0.004,P=0.5) or CKD (OR=1.31,95% CI:1-1.73,P=0.05). Conclusions: GRP78 is relatively intolerant of genetic variation consistent with selection against heterozygous variation. Nevertheless, GWAS and rare variant analysis show a nominal association of variants around GRP78 with kidney phenotypes. In contrast, genetically-predicted variation in GRP78 expression was not associated with kidney phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».