AKI-Induced Senescence as a Key Player in CKD Progression: Insights from an Aristolochic Acid Mouse Model
Notice bibliographique
Résumé
Background: Senescence is a persistent cell cycle arrest accompanied by a senescence-associated secretory phenotype (SASP). The role of tubular senescence in driving chronic kidney disease (CKD) following acute kidney injury (AKI) remains controversial due to the multiple animal models used and different timepoints of senescent cell depletion. To accurately represent a direct injury induction of tubular senescence, we utilized a mouse model of Aristolochic acid (AA), a nephrotoxicant known in the clinical setting to promote DNA damage specifically in tubular epithelial cells (TECs). Our model of persistent injury following AA-induction of AKI leads to tubular senescence and allows to study diverse timepoints of CKD progression. Methods: An AKI to CKD model was created by a single intraperitoneal injection of 5 mg/kg of AA into male C57BL/6 mice. In vitro studies utilized 1-10ug/ml AA, and HK-2 (human proximal tubule cell line), mTECs (primary mouse TECs), and NRK-49F (kidney fibroblast cell line). Senolytics (ABT-263) were used to eradicate senescent cells, while senomorphics (Metformin) inhibited SASP. Results: In vivo: Compared to the control, AA-induced tubular senescence as early as 7 days post-injury, as shown by increased p53, p21, p16, γH2AX expression, and β-Gal activity in tubules. AA-treated mice displayed CKD signs of tubular damage and tubulointerstitial fibrosis. Timing of senolytic treatment affected therapeutic outcomes, with early clearance of senescent cells post AA injection protecting against fibrosis. Clearance of SASP factors using Metformin from day 3 post AA injection mitigated renal fibrosis and senescent burden. In vitro: AA-induced senescence in HK-2 and mTECs. Senescent HK-2 cell-derived conditioned medium promoted epithelial-to-mesenchymal transition in HK-2 cells and fibroblast-to-myofibroblast transition in NRK-49F cells, which was reversed by Metformin treatment. Conclusions: Using a model of specific tubular DNA damage, our data reveal that: i) TEC senescence is a key link in the AKI to CKD transition; ii) Precise timing of senescent cell removal by senolytic treatment is critical to achieving therapeutic benefits; iii) Therapeutic inhibition of SASP by senomorphics reduces renal fibrosis and senescence, offering a potential alternative to senolytics. Funding: Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».