An Exploratory Trial of an Investigational RNA Therapeutic, IONIS-FB-LRx, for Treatment of IgA Nephropathy: New Interim Results
Notice bibliographique
Résumé
Background: Overactivity of the complement Alternative Pathway (AP) has been proposed to contribute to pathogenesis of IgA nephropathy (IgAN). An antisense oligonucleotide to complement factor B (FB), IONIS-FB-LRx (ISIS696844, RO7434656) targets FB mRNA in the liver. IONIS-FB-LRx treatment led to inhibition of AP and reduction in proteinuria in IgAN patients (2022 ASN Abstract#SA-PO714). Methods: An exploratory, single-arm, multi-national open-label Ph2 study (NCT04014335) recruited patients with biopsy-confirmed IgAN, proteinuria>1.5 g/d, eGFR>40mL/min/1.73m2, and hematuria despite maximum tolerated RAAS blockade. Patients received monthly SC administration of IONIS-FB-LRx for 24 weeks. Primary outcome was change in 24-hr proteinuria at Wk29 (4 weeks after last dose) compared to baseline (BL). Results: 13 subjects have completed study to date, 25-62 yr, 40% Female, 7 Asian, and 6 White. There was a selective reduction of plasma complement FB levels, serum AP activity, urinary Ba and urinary sC5b-9 (mean % change of -69%, -36%, -92%, and -26% respectively). Median 24-hr proteinuria at BL was 1.80 g/g (IQR 1.23, 2.33 g/g). At Wk29, a 47% geometric mean ratio reduction was observed. There was no change in eGFR at Wk29 compared to BL (mean±SD; BL 70±25; Wk29 72±22 mL/min/1.73m2). One subject opted to extend treatment and continued to receive treatment through Wk61, demonstrating a sustained reduction in proteinuria. One subject discontinued study drug after 4 months of treatment (last dose Wk17) to initiate SGLT-2 inhibitors. 24-hr urine samples collected 3 weeks after the last dose of IONIS-FB-LRx, but prior to use of SGLT-2 inhibitors (Wk27), demonstrated a 41% reduction in proteinuria. IONIS-FB-LRx demonstrated an acceptable safety profile with no Treatment Emergent SAE. The only clinically meaningful safety signal (moderate TEAE) was a reversible ALT elevation without a change in bilirubin in 1 subject. Conclusions: This Ph2 open-label study provides continuing clinical evidence that IONIS-FB-LRx, reduces complement levels and proteinuria in patients with IgAN, supporting Ph3 development (NCT05797610) to determine the potential of IONIS-FB-LRx to reduce the progression of IgAN. Funding: Commercial Support - Ionis Pharmaceuticals
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».