Voclosporin Ameliorates Both Proteinuria and Dyslipidemia in a Model of Noninflammatory Glomerular Disease
Notice bibliographique
Résumé
Background: Idiopathic nephrotic syndrome (INS) is one of the most frequent glomerular diseases in children. There is a critical need for the development of more effective and less toxic INS treatments. Voclosporin (VCS) is a novel calcineurin inhibitor (CNI) approved in the USA, EU, Great Britain and Switzerland on a background of immunosuppressive therapy for the treatment of adults with active lupus nephritis. VCS does not require therapeutic drug monitoring due to an improved pharmacokinetic profile. We thus investigated whether VCS could reduce proteinuria in non-inflammatory glomerular disease using an animal model of nephrotic syndrome (NS). Methods: Male Wistar rats received 50 mg/kg puromycin aminonucleoside (PAN) or saline via tail vein injection on day 0. Rats were gavaged twice daily with vehicle (VEH), VCS (4 mg/kg/dose), or cyclosporine (CsA, 10mg/kg/dose) at clinically relevant doses. Rats were euthanized on Day 11 and proteinuria, lipid profile, glomerular cell injury (TUNEL), and hypercoagulability (TGA) were measured. Results: PAN induced proteinuria in all disease groups. VCS ameliorated proteinuria more effectively vs. CsA (mean reduction vs. disease control was 81% vs. 17%, respectively). Mean triglyceride (TG) levels increased by 74% vs. controls in the PAN + VEH group vs. 22% in the PAN + CsA group vs. -26% in the PAN + VCS group. Similarly, PAN induced increases in all other lipid levels vs. controls, while VCS reduced these lipid levels. Flow cytometry TUNEL positivity of isolated glomeruli revealed injury of 2.1% in control podocytes vs. 5.3% in PAN + VEH cells (152% increase) vs. 8.5% in PAN + CsA cells (305% increase) vs. 4.1% in PAN + VCS cells (95% increase). TGA assays revealed that VCS effectively improved PAN-induced hypercoagulopathy. Conclusions: A clinically relevant dose of VCS ameliorated PAN-induced proteinuria, hypercoagulopathy, and in situ glomerular injury in a model of non-inflammatory glomerular disease, without apparent exacerbation of NS-associated dyslipidemia. Compared to CsA, VCS more effectively ameliorated proteinuria, hypercoagulopathy, and glomerular injury and led to a better lipid profile. Funding: Commercial Support - Aurinia Pharmaceuticals Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».