Caspase-3 Activation Increases with Age and Aggravates Kidney Injury After Ischemia-Reperfusion
Notice bibliographique
Résumé
Background: Rarefaction of peritubular capillaries (PTC) after ischemiareperfusion injury (IRI) predicts progressive renal failure, especially in older kidneys. We previously demonstrated the importance of caspase-3-dependent microvascular damage in progressive kidney dysfunction after IRI. We also showed that renal IRI increases circulating levels of ApoExo; an immunogenic type of exosome-like vesicles produced by apoptotic endothelial cells downstream of caspase-3 activation, and characterized by the presence of LG3/perlecan autoantigen and active 20S proteasome. Here, we hypothesize that age modulates caspase-3 activation after renal IRI leading to increased release of ApoExo, enhanced PTC rarefaction, fibrosis and renal dysfunction. Methods: Unilateral renal pedicle clamping (30 minutes) and contralateral nephrectomy were performed in young (8 weeks-old) and old (27 and 53 weeks-old) mice. ApoExo were purified from serum-free medium conditioned by apoptotic murine endothelial cells in vitro and injected to mice via tail vein every other day. Endpoints were assessed 21 days post-IRI. ApoExo circulating levels were measured by proteasome activity and anti-LG3 titers by ELISA. Complement deposition, caspase-3 activation, PTC rarefaction and fibrosis were assessed by immunohistochemistry. Renal function was monitored by BUN level. Results: At baseline, old mice showed higher levels of caspase-3 activation within PTC, lower PTC density and higher anti-LG3 titers. Renal IRI led to significant increase in PTC caspase-3 activation, ApoExo and anti-LG3 circulating levels with age. PTC C4d deposition, interstitial fibrosis and renal function were worsened by age. To test the role of ApoExo in fueling maladaptive responses to IRI, young mice were injected with ApoExo to reach circulating levels observed in old mice. ApoExo injection increased anti-LG3 formation, PTC C4d deposition, caspase-3 activation, PTC rarefaction and interstitial fibrosis, and aggravated renal dysfunction. Conclusions: Our results suggest that caspase-3 activation within PTC increases with older age leading to more ApoExo production post-IRI. The latter enhances microvascular damage and fibrosis, favoring progressive kidney dysfunction. Funding: Private Foundation Support, Government Support - Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».