Urinary Extracellular Vesicles Reveal Distinct Biological Effects of Voclosporin in the Treatment of Lupus Nephritis
Notice bibliographique
Résumé
Background: In the Phase 2 AURA-LV and Phase 3 AURORA 1 trials the novel calcineurin inhibitor voclosporin significantly increased complete renal response rates compared to placebo, both including mycophenolate mofetil and low-dose steroids. We further explore this treatment response by analyzing urinary extracellular vesicles (uEV), which are secreted by kidney cells and have the potential to provide a non-invasive readout of cellular processes. Methods: We isolated uEV from biobanked spot urine samples collected from patients with active lupus nephritis (LN) treated with voclosporin or placebo in AURORA 1 (n=60 per arm). uEVs were isolated at baseline and at the end of treatment using a differential ultracentrifugation protocol. Proteomes were quantified by tandem mass spectrometry on a Thermo Exploris480 with a data-independent acquisition strategy. Data was analyzed with Spectronaut and proteins with a log2-fold change >1 and q-value <0.05 considered significant. Pathway analysis was performed using the Reactome database. Results: We identified 3708 proteins in uEV. At baseline 545 proteins were different in patients who responded to voclosporin. Pathway analysis linked these proteins to neutrophil degranulation, selenoamino acid metabolism, and Robo-receptors. Previous work on Robo-signaling showed it controls leukocyte infiltration and podocyte function in kidney injury and is increased in LN, while selenoamino acids are key to cellular antioxidant defenses and control Akt signaling through calcineurin. 732 proteins significantly changed in the patients who responded to voclosporin. Pathway analysis for voclosporin-altered proteins showed enrichment of the complement C2 and C4 pathways, while Fc-gamma receptor phagocytosis and tyrosine kinase signaling changed in patients responding to placebo. Neutrophil degranulation was changed by both voclosporin (61 proteins) and placebo (52 proteins), but involved different proteins (15 shared). Conclusions: Using mass spectrometry of uEV we identified potential non-invasive biomarkers for treatment response to voclosporin in patients with LN. In addition, we were able to characterize the altered processes in the patients responding to voclosporin, which included complement and a specific change in neutrophil-associated proteins. Funding: Commercial Support - Aurinia Pharmaceuticals
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».